Tools voor kunstmatige intelligentie voorspellen de regulerende rol en 3D-structuur van DNA

Er wordt voorspeld dat ziekteregulerende mutaties de promotor-, CTCF- en weefselspecifieke versterkersequentieklassen verstoren. Mutatie-effecten op sequentieklasseniveau van pathogene niet-coderende HGMD-mutaties werden uitgezet. Er werd een polair coördinatensysteem gebruikt, waarbij de radiale coördinaat de effecten van de reeksklassen aangeeft. Elke stip vertegenwoordigt een mutatie en er wordt voorspeld dat mutaties binnen de cirkel positieve effecten hebben (verhoogde activiteit van de sequentieklasse); mutaties buiten de cirkel zullen naar verwachting negatieve effecten hebben (verminderde activiteit van sequentieklasse). De puntgrootte geeft de absolute waarde van het effect aan. Mutaties werden toegewezen aan sequentieklassen op basis van hun sequenties en voorspelde effecten. Binnen elke sequentieklasse werden mutaties gerangschikt op chromosomale coördinaten. De geassocieerde ziekte en gennaam werden geannoteerd voor elke mutatie en alleen de sterkste mutatie werd geannoteerd als er meerdere mutaties waren die geassocieerd waren met dezelfde ziekte, gen en sequentieklasse. Krediet: Natuurgenetica (2022). DOI: 10.1038/s41588-022-01102-2

Nieuw ontwikkelde programma’s voor kunstmatige intelligentie (AI) hebben de rol van de regulerende elementen en de driedimensionale (3D) structuur van het DNA nauwkeurig voorspeld, uitsluitend op basis van de onbewerkte sequentie, volgens twee recente onderzoeken in Natuurgenetica. Deze hulpmiddelen zouden uiteindelijk een nieuw licht kunnen werpen op hoe genetische mutaties tot ziekte leiden en zouden kunnen leiden tot nieuw begrip van hoe genetische sequentie de ruimtelijke organisatie en functie van chromosomaal DNA in de kern beïnvloedt, zei studie auteur Jian Zhou, Ph.D., universitair docent in de Lyda Hill Department of Bioinformatics aan de UTSW.

“Samen geven deze twee programma’s een completer beeld van hoe veranderingen in de DNA-sequentie, zelfs in niet-coderende regio’s, dramatische effecten kunnen hebben op de ruimtelijke organisatie en functie”, zegt Dr. Zhou, een lid van de Harold C. Simmons Comprehensive. Cancer Center, een Lupe Murchison Foundation Scholar in Medical Research, en een Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT) Scholar.

Slechts ongeveer 1% van het menselijk DNA codeert voor instructies voor het maken van eiwitten. Onderzoek in de afgelopen decennia heeft aangetoond dat veel van het resterende niet-coderende genetische materiaal regulerende elementen bevat – zoals promotors, versterkers, geluiddempers en isolatoren – die bepalen hoe het coderende DNA tot expressie wordt gebracht. Hoe sequentie de functies van de meeste van deze regulerende elementen regelt, is niet goed begrepen, legde Dr. Zhou uit.

Om deze regulerende componenten beter te begrijpen, ontwikkelden hij en collega’s van de Princeton University en het Flatiron Institute een diepgaand leermodel dat ze Sei noemden, dat deze fragmenten van niet-coderend DNA nauwkeurig sorteert in 40 “sequentieklassen” of banen, bijvoorbeeld als een versterker voor stamcel- of hersencelgenactiviteit. Deze 40 sequentieklassen, ontwikkeld met behulp van bijna 22.000 datasets uit eerdere onderzoeken naar genoomregulatie, beslaan meer dan 97% van het menselijk genoom. Bovendien kan Sei elke sequentie scoren op basis van de voorspelde activiteit in elk van de 40 sequentieklassen en voorspellen hoe mutaties dergelijke activiteiten beïnvloeden.

Door Sei toe te passen op menselijke genetische gegevens, konden de onderzoekers de regulerende architectuur van 47 eigenschappen en ziekten die zijn geregistreerd in de UK Biobank-database karakteriseren en uitleggen hoe mutaties in regulerende elementen specifieke pathologieën veroorzaken. Dergelijke mogelijkheden kunnen helpen om een ​​meer systematisch begrip te krijgen van hoe veranderingen in genomische sequenties zijn gekoppeld aan ziekten en andere eigenschappen. De bevindingen zijn deze maand gepubliceerd.

In mei rapporteerde Dr. Zhou de ontwikkeling van een ander hulpmiddel, Orca genaamd, dat de 3D-architectuur van DNA in chromosomen voorspelt op basis van de volgorde ervan. Met behulp van bestaande datasets van DNA-sequenties en structurele gegevens afgeleid van eerdere onderzoeken die de vouwen, wendingen en bochten van het molecuul aan het licht brachten, trainde Dr. Zhou het model om verbindingen te maken en evalueerde hij het vermogen van het model om structuur op verschillende lengteschalen te voorspellen.

De bevindingen toonden aan dat Orca zowel kleine als grote DNA-structuren voorspelde op basis van hun sequenties met hoge nauwkeurigheid, inclusief voor sequenties die mutaties dragen die verband houden met verschillende gezondheidsproblemen, waaronder een vorm van leukemie en misvormingen van ledematen. Orca stelde de onderzoekers ook in staat om nieuwe hypothesen te genereren over hoe de DNA-sequentie de lokale en grootschalige 3D-structuur bestuurt.

Dr. Zhou zei dat hij en zijn collega’s van plan zijn Sei en Orca, die beide openbaar beschikbaar zijn op webservers en als open-sourcecode, te gebruiken om de rol van genetische mutaties bij het veroorzaken van de moleculaire en fysieke manifestaties van ziekten verder te onderzoeken. dat zou uiteindelijk kunnen leiden tot nieuwe manieren om deze aandoeningen te behandelen.